美高梅手机网投溶瘤病毒:基因治疗时代的宠儿 实体瘤攻克的利器

元宋生物溶瘤病毒研发实力强大,肿瘤治疗平台又一拼图,联合治疗前景广阔。1)溶瘤病毒是一类经过基因工程改造的病毒,这类病毒能够特异性侵入肿瘤细胞并在其中大量复制,在复制过程中裂解肿瘤细胞。此外,溶瘤病毒大量复制后会刺激机体产生免疫反应,募集并活化肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),进一步对肿瘤产生杀伤作用。与其它肿瘤疗法相比,溶瘤病毒具有复制高效、杀伤效果好、毒副作用小等优势。2)元宋生物董事长刘新垣院士是中国科学院、乌克兰科学院和第三世界科学院院士,于2001年在国际上首创“癌症的靶向基因―病毒治疗(CancerTargetingGene-Viro-Therapy,CTGVT)”及其双基因CTGVT-DG策略,其重组人肿瘤靶向基因-病毒(ZD55-IL-24)目前处于临床前研究。3)1+1>2,元宋生物溶瘤病毒与公司肿瘤在研产品线(CAR-T/PD-1)高度协同,联合治疗前景广阔。

生物谷公众号报道刘新垣院士—癌症靶向基因-病毒治疗策略奠基人

发表于:2019-02-25 浏览人数:

长期以来,人类对付癌症的手段大体上有手术、化疗和放疗三种。对于早期癌症,手术可以将其一网打尽,而目前确诊的癌症约三分之二已属晚期,此时手术,漏网的癌细胞会很快东山再起。另一方面,由于癌细胞是自身细胞演变而来,其生物代谢和分裂繁殖与正常细胞
长期以来,人类对付癌症的手段大体上有手术、化疗和放疗三种。对于早期癌症,手术可以将其一网打尽,而目前确诊的癌症约三分之二已属晚期,此时手术,漏网的癌细胞会很快“东山再起”。另一方面,由于癌细胞是自身细胞演变而来,其生物代谢和分裂繁殖与正常细胞无本质区别,化疗和放疗常常是六亲不认,敌我不分,在杀灭癌细胞的同时,也会伤害人体正常组织细胞。
今天,当传统的治疗方法对很多中晚期肿瘤患者束手无策时,生物治疗就成为战胜癌症的一种有力武器。中国科学院院士刘新垣运用超级干扰素以及癌症的“靶向基因-病毒治疗”策略,有望完全消灭肿瘤细胞,达到战胜癌症的目的。这些治疗方法已经在动物试验以及一些临床试验中获得成功。
黄大娘来自四川农村,患非小细胞肺癌,行走都很困难,经用超级干扰素数月治疗后,恢复良好,生活已能自理,还能干些轻松的农活。易女士2004年患胃癌,经超级干扰素治疗,早已痊愈出院,并参加了工作。李先生是一位公司董事,原来患了肾癌,经超级干扰素治疗,已痊愈七八年了,他现在是拥有亿元资产的公司老板。
一个人被一种病毒感染之后,就产生一种物质可以干扰防止另一种病毒的再感染,这种物质就叫干扰素。刘新垣院士于20世纪末与魏光文等学者共同发现了超级干扰素。这种超级干扰素是将干扰素-a-co的基因进行60多处改造而得到,表达量非常高。它不仅有很好的抗病毒作用,经初步临床试验表明,还有很好的抗癌作用。
目前的研究表明,超级干扰素能够升高癌组织中一种被称之为“Caspase3”的活性(一种起凋亡杀伤作用的关键分子),而保护癌细胞不凋亡的分子“Bcl-2”活性则下降。杀伤癌细胞分子的活性升高,而保护癌细胞分子的活性下降,这就大大提高了超级干扰素对癌细胞的直接杀伤作用。过去干扰素是癌症治疗的辅助药物,是通过提高机体的免疫功能间接起到抗癌作用,极少用于直接治疗癌症。超级干扰素对癌细胞的直接杀伤作用,是目前干扰素抗癌研究中的一个突破性进展。
刘新垣院士自20世纪50年代在中科院上海生命科学研究院生化与细胞所工作以来,即致力于癌症的“靶向基因-病毒治疗”研究,并取得了重大突破。在最近举行的2014诺贝尔奖获得者医学峰会上,这一成果引起了与会科学家的广泛关注。
科学家们认为,在单纯的基因治疗或病毒治疗技术之外,将两者相结合的策略将成为新的研发突破方向。刘新垣院士目前已构建了一些国际上不曾有过的基因病毒,他们在肿瘤特异性增殖病毒中加入抗癌基因,将肿瘤的基因治疗与病毒治疗结合起来。这种方案与传统基因治疗使用病毒载体有本质的不同,它一方面克服了传统肿瘤基因治疗的转染效率低、靶向性差、抗癌基因表达量低的缺点,另一方面克服了病毒治疗对肿瘤杀伤力不足的缺点,因此,这种方法比单纯的基因治疗或病毒治疗效果更好。
此外,刘新垣院士还创造性地发明了靶向双基因-病毒治疗策略。该策略的基本思路是在溶瘤病毒(一种只在肿瘤细胞中特异性地复制,并能最终把肿瘤细胞溶解掉的病毒)上插入两个肿瘤杀伤基因,或者将两种携带肿瘤杀伤基因的病毒一起注射入实体瘤。由于溶瘤病毒可在癌细胞内复制数百到数千倍,插入的基因也会同样复制数百到数千倍,故抗癌效果极好。这种技术不仅具有上述基因-病毒治疗策略的全部优势,而且进一步提高了其所发挥的效应,能够更快、更彻底地杀灭肿瘤细胞。在动物实验中,该方法对肿瘤的抑制率高达90%以上,多数还能全部消灭瘤块,效果显著,预计不久将进入临床研究。

生物免疫疗法其实是个统称。就是指那些可以提高人体免疫力的方法。这当然不是个骗人的疗法。全球可能有几百万人在研究呢。虽然魏则西使用的那个疗法很可能是骗人的。

免疫疗法被誉为癌症治疗中改变游戏规则的角色,但是有许多患者对检查点抑制剂如PD-1抗体Keytruda等治疗的响应率较低,例如在黑色素瘤中,PD-1药物的响应率约为三分之一,具体取决于适应症。因此,寻求增加患者免疫治疗反应率的制药公司正在转向溶瘤病毒的开发。

   
ZD55-IL-24抗癌基因表达量高,在有效性和安全性上均具有明显优势。1)ZD55-IL-24是一种携带外源性抗癌基因的溶瘤腺病毒,由刘新垣院士结合基因治疗和病毒治疗各自特点,首创的一种癌症的靶向溶瘤病毒基因治疗策略下的产品。2)通过对5型野生型腺病毒基因组进行改造,使其缺失E1B55kD蛋白,得到靶向可复制的溶瘤病毒ZD55,它与ONYX-015最大的不同在于它有一个多克隆位点,可以很方便的插入各种治疗基因。3)ZD55的克隆位点上插入抗癌基因IL-24,得到肿瘤靶向基因-病毒ZD55-IL-24,实现了癌症的靶向基因-病毒治疗策略。随着ZD55大量复制,插入的IL-24基因也能大量表达,增强免疫系统抗肿瘤效果,ZD55-IL-24的抗癌作用会随着溶瘤病毒大量复制而显著增强。

2月3日,生物谷公众号发布《盘点癌症治疗发展史上里程碑式的人物》,其中对刘新垣院士进行了报道,原文如下:

生物免疫疗法的类型很多。也不仅仅治疗肿瘤。比如类风湿也可以。其实免疫治疗只是生物治疗的一个子集。

溶瘤病毒被定义为基因工程或天然存在的病毒,其可以选择性地复制和杀死癌细胞而不伤害健康组织。与基因治疗不同,其中病毒仅用作转基因传递的载体,溶瘤病毒治疗使用病毒本身作为活性药物转运蛋白。

   
投资建议:继续坚定看好公司在精准医疗领域前瞻性战略布局和管理层强有力的执行力,不断巩固精准医疗龙头地位(CAR-T/CAR-NK领军者博生吉安科+法医DNA检测龙头中德美联+三七七生物基因检测仪+礼进生物PD-1+元宋生物溶瘤病毒+安科三叶草基因ctRNA+HER-2单抗/HER2-ADC+VEGF单抗)。首个CD19-CAR-T申报临床,曲妥珠单抗类似药启动Ⅲ期临床,迈入研发第一梯队,同时生长激素水针上市申请纳入优先审评,预计最快将于2018年6月上市,注入新的利润增长动力。考虑定增股本流通解禁摊薄影响,我们微调2018-20年EPS预测分别为0.38/0.52/0.73元(原预测2018-19年EPS分别为0.55/0.76元),同比37%/38%/39%,对应PE49/35/26X,维持“强烈推荐”评级。

刘新垣院士—癌症靶向基因-病毒治疗策略奠基人

溶瘤病毒是优先感染并杀死肿瘤细胞的一类病毒。初期,部分肿瘤细胞被溶瘤病毒特异性感染和破坏。随后,溶瘤病毒在肿瘤细胞进行复制和增殖,释放出新的感染性病毒颗粒,这样就可感染和破坏其他的肿瘤细胞。

溶瘤病毒通过直接溶解肿瘤细胞或者刺激宿主产生抗肿瘤免疫反应来发挥溶瘤的功效。相比于其他的肿瘤免疫疗法,溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径、避免耐药性和成本低等优点。

目前已有多种病毒包括腺病毒,呼肠孤病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒、新城疫病毒和牛痘病毒等在临床上作为溶瘤病毒进行使用。自然界中的仅少数病毒可以自然的发生溶瘤,大多数病毒需要进行基因改造后才能实现对肿瘤细胞的靶向感染和治疗的作用。

2014年,中国中山大学颜光美教授的团队在海南岛首次发现了一种称为M1的天然病毒能特异性杀死癌细胞而不伤害正常细胞,因而是一种新型的天然溶瘤病毒。2015年,世界首个溶瘤病毒产品T-vec正式获批上市标志着溶瘤病毒技术已经成熟。

2001年,刘新垣院士创建了癌症靶向基因-病毒治疗(cancer targeting
gene-virotherapy,
CTGVT)策略及其双基因CTGVT-DG策略,并对它们进行产业化研发。他最初是通过基因工程手段将腺病毒改造成具有肿瘤靶向性的溶瘤腺病毒,随后扩展到其他类型的病毒。

基于CTGVT策略开发出来的产品有ZD55和ZD55-Gene等。ZD55是通过移除腺病毒的E1B而构建出来的,特异性地靶向p53缺失的肿瘤。在ZD55上添加一个抗癌基因,就形成ZD55-Gene。添加不同的抗癌基因就会产生不同的ZD55-Gene产品,比如ZD55-IL-24。

鉴于两个抗癌基因可能具有协同作用,使用两个抗癌基因可产生更大的抗癌效果。可以将两个抗癌基因同时添加到ZD55等病毒载体上,比如ZD55-Trail-L-Smac,也可仅将一个抗癌基因添加到一种病毒载体,将另一个抗癌基因添加到另一种病毒载体上,在实际使用时,将这两种病毒载体混合在一起即可,比如将ZD55-TRAIL和ZD55-Smac混合在一起。

此外,刘新垣院士将CTGVT-DG策略与纳米技术结合在一起,比如在携带抗癌基因的溶瘤腺病毒OncoAd-gene上,先包裹Ca2HPO4,再包裹两层脂质体,这样仅需静脉注射而无需瘤内注射就可产生较好的肿瘤治疗效果。

另外,还可CTGVT-DG策略与溶瘤痘苗病毒结合在一起,可构建出OncoPox-GM-CSF-IL-24等产品。鉴于OncoPox仅在细胞质中复制而不会整入染色体中以及可静脉注射的优点,所开发出的产品十分安全,也可进行静脉注射。

2011年1月,生物技术巨头安进公司花了10亿美元购买了基于CTGVT-DG策略开发出来的OncoHSV-GM-CSF溶瘤病毒产品,其中这种溶瘤病毒是由HSV经过基因改造而来的,携带着GM-CSF基因。2011年9月,基于CTGVT
策略开发出来的OncoPox-GM-CSF溶瘤病毒产品可静脉注射,III期临床试验表明它具有较高的抗癌效果。

其实,在癌症治疗发展史中,有很多科学家提出不错的策略来治疗癌症。以上列举的几名科学家仅是其中的一小部分。他们都在各自的研究生涯中开发出不同的癌症治疗策略。

其中的一些策略已成功地进入临床试验,并且最终被批准上市,比如迄今为止已有6款阻断PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂产品被批准用于治疗某些癌症,又比如迄今为止,Kite制药公司开发的CAR-T细胞免疫疗法Yescarta和诺华公司开发的CAR-T细胞免疫疗法Kymriah被批准用于治疗某些血癌

当然,也有一些策略停留在I期或II期临床试验阶段,参与临床试验的患者人数仍然偏少,仍需通过招募更多的患者人数来开展III期临床试验。在未来,随着科学家们从病理学、分子生物学、基因、蛋白和组学等不同角度深入探究癌症产生机制,人们最终有朝一日将能够治愈各种类型的癌症。

生物治疗对于肿瘤来说,本质上是除了手术,放疗和化疗之外的第四种疗法。就是调动人体天然的免疫力,而不是像放化疗使用外来的能量或者药物治病。目前主要包括以下类型。基因治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗、细胞因子治疗、病毒增殖治疗和联合治疗。

溶瘤病毒治疗并不是一个新发现,但根据目前的发展趋势,可以将其定位为免疫治疗中检查点抑制剂成功后癌症治疗的下一个重大突破。

   
风险提示:1)新药研发进展低于预期。公司有多个品种在研,可能存在临床试验进展不达预期,出现预期外不良反应的风险。2)商誉减值风险。苏豪逸明、中德美联并表形成商誉,如果未来由于市场竞争加剧导致实际利润未达预期,存在商誉减值风险。3)并购整合进展低于预期。为适应精准医疗战略的扩张步伐,对经营和管理能力提出更高的要求。

一、    基因治疗

溶瘤病毒的一般机制

主要是通过腺病毒介导将野生型p53基因转入人体细胞。p53基因是一个最重要的抑癌基因。除此之外还有ING4基因等。目的都是调强抑癌基因。抑制癌基因。这也是最根本的治疗方法。

溶瘤病毒主要通过选择性肿瘤细胞杀伤和抗肿瘤免疫的双重杀瘤机制来实现治疗功效。其中,肿瘤选择性由几个因素驱动:

除了导入基因,还有一种方法是反义核苷酸方法。就是向细胞内导入本来核苷酸的反义核苷酸。所谓反义是指,由于DNA是由ATCU四种碱基组成的,A与T配对,C与U配对,所以相反的那个,就是反义。反义DNA可以结合原本的DNA,导致原本的基因失活。

①溶瘤病毒通过病毒特异性受体介导的机制进入细胞。通常,在肿瘤细胞上高度表达特定的病毒进入受体。另外,还有通过重新靶向溶瘤病毒以通过肿瘤特异性受体进入细胞来改善肿瘤选择性的努力。

中国科学院院士刘新垣和他的团队正在研究一种疗法,将抗癌基因与插入到溶瘤病毒中,称为OV-Gene治疗。他专门开创了一种学说,癌症靶向基因-病毒治疗学说(CTGVT),这种疗法的理论效果非常好,能杀灭全部癌细胞,不过似乎尚未商用。

②与正常静止细胞相比,肿瘤细胞具有高代谢和复制活性,快速细胞分裂增加了病毒复制。此外,肿瘤驱动突变特异性地增加了肿瘤细胞中病毒复制的选择性。

二、  免疫治疗

③许多肿瘤细胞具有抗病毒I型干扰素信号传导的缺陷,因此支持选择性病毒复制。

免疫治疗包括细胞因子治疗、免疫细胞治疗、单克隆抗体及偶联物治疗、肿瘤疫苗治疗。

最后,肿瘤微环境中病毒复制会促使先天免疫和适应性免疫激活。这种激活限制了病毒在正常细胞中的传播;重要的是,病毒的存在以及细胞裂解、肿瘤抗原的释放和危险相关的分子模式,可以克服肿瘤微环境中的免疫抑制并促进抗肿瘤免疫。

1、      细胞因子治疗

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所谓细胞因子,就是一类可溶性多肽类活性小分子物质。说白了就是多肽。当然并不是吃进去的那种。这些多肽具有控制细胞生长、发育,参与机体免疫应答、炎症反应,抑制或促进肿瘤细胞生长的功能,主要包括干扰素、白细胞介素、造血刺激因子、肿瘤坏死因子、修复因子等。当然其中还有很多分类。

据认为,大多数溶瘤病毒通过肿瘤细胞裂解和通过呈递病毒和肿瘤抗原刺激先天性和适应性免疫而起作用。DAMP:与损伤相关的分子模式;
JAK-STAT:Janus激酶信号转导和转录激活因子; MYD
88:骨髓分化初级应答基因88; NFKβ:核因子κB; PAMPs:病原体相关分子模式;
RF:干扰素调节因子。

细胞因子对肿瘤的作用主要是诱导人体免疫细胞扩增,活化,从而杀灭肿瘤细胞。最常用的是白细胞介素。目前已经进入临床。

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2、免疫细胞治疗

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所谓免疫细胞指的是患者自身的免疫细胞。从血液中采集一部分免疫细胞以后,在体外经过大量扩增,从而产生很多具有高度抗肿瘤活性的免疫效应细胞,然后再回输到患者体内。这样就可以杀伤肿瘤了。

溶瘤病毒的历史

这些细胞包括细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、树突状细胞
( DCs)、CD3 抗体激活的杀伤细胞(CD3AK)和用生物工程改造过的细胞毒 T
细胞等。这些细胞都有杀伤肿瘤的作用。目前该方法已经进入临床使用。

自19世纪中叶以来,肿瘤消退与自然病毒感染同时发生的病例报告一直存在,其中最常见的病例是已知与免疫功能的显着抑制相关联的血液恶性肿瘤患者。但缓解是短暂的,通常只持续一两个月。

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