安科生物:布局溶瘤病毒,肿瘤治疗平台又一拼图

CAR-T-血液肿瘤小试牛刀,实体瘤千亿市场才是星辰大海:CAR-T疗法是目前“离体”基因治疗在临床上最成功的应用,在血液肿瘤上已取得突破。受到靶点特异性、肿瘤异质性、肿瘤微环境等因素的影响,CAR-T在实体瘤的治疗上尚未迈出最关键的一步。我们认为白血病和大B细胞淋巴瘤只是CAR-T临床应用的起点,随着技术的成熟,CAR-T有望在其他血液肿瘤乃至实体肿瘤的治疗上取得进展,而这些肿瘤目前大多没有较好的治疗方案,这将彻底改变肿瘤治疗的格局,CAR-T疗法的市场空间也将发生质变,至少是千亿级别。CAR-T疗法是国内药企跟随国际发展前沿最紧密的基因治疗项目,多个项目临床表现优异,如南京传奇的CAR-T产品在多发性骨髓瘤的临床试验中实现94%的临床缓解率,达到国际领先水平。CAR-T有望成为基因治疗领域国内追赶国际的首个突破口。

我们曾说过,新兴的各项疗法是肿瘤、遗传病、疑难杂症治疗的新希望。在传统的手术、放疗、化疗无法将这些疾病一网打尽并且转移问题难灭、毒副作用严峻的形势下,一大波新兴疗法蜂拥而至。基因治疗、免疫细胞疗法、免疫靶向治疗等成为这些领域的香馍馍。但是,这些疗法已经走到哪一步呢?让我们拭目以待。

事件:12月20日,美国FDA宣布批准SparkTherapeutics的创新基因疗法Luxturna(voretigeneneparvovec-rzyl)上市,用二遗传性规网膜病发的治疗。

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元宋生物溶瘤病毒研发实力强大,肿瘤治疗平台又一拼图,联合治疗前景广阔。1)溶瘤病毒是一类经过基因工程改造的病毒,这类病毒能够特异性侵入肿瘤细胞并在其中大量复制,在复制过程中裂解肿瘤细胞。此外,溶瘤病毒大量复制后会刺激机体产生免疫反应,募集并活化肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),进一步对肿瘤产生杀伤作用。与其它肿瘤疗法相比,溶瘤病毒具有复制高效、杀伤效果好、毒副作用小等优势。2)元宋生物董事长刘新垣院士是中国科学院、乌克兰科学院和第三世界科学院院士,于2001年在国际上首创“癌症的靶向基因―病毒治疗(CancerTargetingGene-Viro-Therapy,CTGVT)”及其双基因CTGVT-DG策略,其重组人肿瘤靶向基因-病毒(ZD55-IL-24)目前处于临床前研究。3)1+1>2,元宋生物溶瘤病毒与公司肿瘤在研产品线(CAR-T/PD-1)高度协同,联合治疗前景广阔。

   
血液遗传病-基因治疗有望颠覆现有治疗方案:地中海贫血、镰刀型细胞贫血和血友病是较常见的血液遗传病,虽然直接病因各不相同,但根本上均是血液相关基因发生了突变所致,致病机制明确,因此这类遗传病是基因治疗最理想的疾病模型。这类疾病目前临床上主要的治疗方案还是替代治疗,即输血或凝血因子,病人需要终生治疗。而基因治疗则有望通过对缺陷基因的改造达到根治疾病的目的,将对现有治疗市场产生颠覆性的影响。全球众多公司已在这个领域深度布局,BB305(Bluebird)、Valoctocogene
Roxaparvovec(BioMarin)、AMT-601(UniQure)等产品亦在各自的适应症上取得了良好的治疗效果,有望近年上市。

1.基因治疗

   
首款“矫正型”基因疗法Luxturna临床疗效显著:Luxturna使用DNA重组后的腺相关病毒为载体,将正常的RPE65基因直接递送到规网膜细胞中,使规网膜细胞重新获得合成全反式规黄酯异构酶的能力,从而治疗由RPE65基因突发引起的莱伯氏先天性黑朦(Leber’scongenitalamaurosis)。从SparkTherapeutics公司公布的III期临床试验数据来看,在接受治疗的29名患者中有27名患者的规力得到了显著改善,有效率高达93.1%;随访1年后,仍有21名患者保持良好的治疗效果。今年8月,FDA将诹华CAR-T治疗定为首款美国获批的基因治疗,但CAR-T疗法是将体外基因修饰的T细胞重新输回人体进行血液肿瘤的治疗,不涉及患者自身基因突发的修正,而Luxturna则是直接在患者体内矫正基因,属于真正意义上的基因治疗。Luxturna获批上市标志着基因治疗时代的正式来临。

一、 基因治疗:基于遗传操控的疾病治疗方案

   
ZD55-IL-24抗癌基因表达量高,在有效性和安全性上均具有明显优势。1)ZD55-IL-24是一种携带外源性抗癌基因的溶瘤腺病毒,由刘新垣院士结合基因治疗和病毒治疗各自特点,首创的一种癌症的靶向溶瘤病毒基因治疗策略下的产品。2)通过对5型野生型腺病毒基因组进行改造,使其缺失E1B55kD蛋白,得到靶向可复制的溶瘤病毒ZD55,它与ONYX-015最大的不同在于它有一个多克隆位点,可以很方便的插入各种治疗基因。3)ZD55的克隆位点上插入抗癌基因IL-24,得到肿瘤靶向基因-病毒ZD55-IL-24,实现了癌症的靶向基因-病毒治疗策略。随着ZD55大量复制,插入的IL-24基因也能大量表达,增强免疫系统抗肿瘤效果,ZD55-IL-24的抗癌作用会随着溶瘤病毒大量复制而显著增强。

   
艾滋病-“谈艾色变”或将终结:2016年全球HIV感染人数约3670万,100万人死于艾滋病,市场需求强烈。目前艾滋病的治疗药物主要是抗病毒药物,但只能控制疾病的进展,无法根治,而基因编辑有望实现疾病的治愈,终结“谈艾色变”的局面。目前艾滋病治疗药物市场规模在230亿美元左右,逐年稳定增长,因此基因治疗相关产品上市后存在极大的替代空间。由于ZFN基因编辑专利垄断和艾滋病临床试验周期长等因素的影响,相关产品的进展一直较为缓慢。随着新一代基因编辑技术的出现,我们认为该领域的发展有望得到提速。

对于一些幸运的病人来说,2016年可以称得上是基因治疗逐渐兑现承诺的一年。长久以来,基于基因敢于的基因治疗技术都以其在根本上治愈很多疑难杂症的强大能力不断给予着学术和临床领域以无限希望,2016年,基因治疗技术取得了几项不容忽视的重大进展并在几个领域初步实现了商业化。虽然价格不菲,但是基因治疗却在慢慢引领着一场最具革命性的全球医疗变化。

   
基因治疗疗效和风险并存,递送系统升级是关键:目前临床上绝大多数的药物都以蛋白质为靶点,而基因治疗在基因水平上进行操作,不这些药物相比,基因治疗能从源头上解决疾病的发生,故而治疗效果和适用范围都会优于传统药物,在许多目前没有治疗方法或疗效不佳的领域将大有作为。但人们对人体基因功能的认识仍非常不足,存在大量未被发现的新基因和基因/蛋白信号网络。因此,基因治疗还存在较大的安全隐患,再加上技术上的不成熟,导致基因治疗现阶段的应用范围受到较大的限制,只在少部分无药可用的疾病上有所突破,并不会成为临床治疗的首选方案。从原理和操作流程上来看,基因治疗并不复杂,但在实际操作中却仍有诸多难题需要休服。要解决基因治疗面临的困境,最关键的因素是基因递送系统的优化升级。

基因治疗是指用正常的基因导入人体细胞,以纠正或补充因基因缺陷和异常所引起的疾病,是一种根本性的治疗策略。导入的基因可以是与缺陷基因对应、在体内表达具有特异功能的同源基因,也可以是与缺陷基因无关的治疗基因。

   
投资建议:继续坚定看好公司在精准医疗领域前瞻性战略布局和管理层强有力的执行力,不断巩固精准医疗龙头地位(CAR-T/CAR-NK领军者博生吉安科+法医DNA检测龙头中德美联+三七七生物基因检测仪+礼进生物PD-1+元宋生物溶瘤病毒+安科三叶草基因ctRNA+HER-2单抗/HER2-ADC+VEGF单抗)。首个CD19-CAR-T申报临床,曲妥珠单抗类似药启动Ⅲ期临床,迈入研发第一梯队,同时生长激素水针上市申请纳入优先审评,预计最快将于2018年6月上市,注入新的利润增长动力。考虑定增股本流通解禁摊薄影响,我们微调2018-20年EPS预测分别为0.38/0.52/0.73元(原预测2018-19年EPS分别为0.55/0.76元),同比37%/38%/39%,对应PE49/35/26X,维持“强烈推荐”评级。

   
溶瘤病毒-新一代“抗癌利器”已在路上:溶瘤病毒是一类能够消灭肿瘤细胞的病毒,是新型的肿瘤治疗方案。目前的溶瘤病毒主要适用于局部肿瘤的治疗,系统给药进行全身治疗的难度还比较大。此外,和其他抗肿瘤药物(如小分子靶向药等)联用也是溶瘤病毒非常重要的一个突破口。目前全球上市的溶瘤病毒产品仅Imlygic(安进)一个。虽然CFDA早在2004年和2006年就批准了两款溶瘤病毒产品上市,但由于当时国内临床试验标准不完善、审批政策较为宽松以及产品专利之争等多方面因素的叠加,这两款产品上市不久后就陷入沉寂。目前国外已有多个溶瘤病毒产品处于临床试验后期,国内亦在积极推进该领域的发展。

2016年5月,Strimvelis获得欧盟的上市许可,使基因治疗技术的商业化迈出重大的一步。基因疗法的费用有多高?这个问题已经给卫生经济学家和制药企业带来了许久的困扰。如果制药企业想要以种针对于罕见遗传病的一两个孤儿药而盈利,那么基因疗法的定价势必飞涨。同时,这一窘境也为相关的公益机构和政府组织带来了巨大的挑战。为此,以相关企业为主的各种机构正在积极尝试新的应对举措,GSK将Strimvelis定价压至665,000美元,并承诺无效退款,试图推进该技术的市场化。

   
基因治疗尚处起步阶段,国内外差距较小:基因治疗是一个新兴的领域,还有许多问题需要解决,国内外均处于起步阶段。目前欧美发达国家相对领先一些,但总体上差距比在传统药物上国内外的差距要小得多。我国基因疗法研究及临床试验主要以肿瘤、心血管病等重大疾病为主攻方向。据ClinicalTrials统计,我国基因治疗临床试验方案有70个,但多以溶瘤病毒来治疗肿瘤,严格意义上仍不属于基因治疗的范畴。随着我国科学技术的进步,不国外企业的差距正在快速缩小,基因治疗领域值得期待。

与常规的药物/治疗方案相比,基因治疗能从源头上解决疾病的发生,故而在一些目前无法治疗或疗效不佳的疾病上有明显优势,比如血友病等。在安全性上,基因治疗仍属于新兴技术,基因更改后通常难以逆转,潜在风险较大。因此常规药物仍然是疾病治疗的首选方案,基因治疗更多地是作为常规治疗方案的补充。

   
风险提示:1)新药研发进展低于预期。公司有多个品种在研,可能存在临床试验进展不达预期,出现预期外不良反应的风险。2)商誉减值风险。苏豪逸明、中德美联并表形成商誉,如果未来由于市场竞争加剧导致实际利润未达预期,存在商誉减值风险。3)并购整合进展低于预期。为适应精准医疗战略的扩张步伐,对经营和管理能力提出更高的要求。

    风险提示:研发风险、政策风险、市场竞争加剧。

目前,相关领域的医生正在使用基因工程技术对T细胞进行重新编程以消灭某些类型的癌症。虽然仍然具备着一定的风险,但是这种极具前景的癌症疗法已经在2016年开始了市场化进程。同样,这种方法也在极大程度上得到了CRISPR基因编辑技术的助力。2016年,一个来自美国的科学家团队计划使用CRISPR技术加强T细胞疗法的临床效果,他们的项目目前已经得到了互联网亿万富翁肖恩·帕克的支持。而来自中国四川大学华西医学院的科学家团队更是先于美国人开始了CRISPR编辑系统在临床癌症治疗中的应用探索。

   
维持“同步大市”评级:综合行业发展的情况,我们建议积极关注小核酸药物行业,维持医药行业“同步大市-B”评级。

二、 核心技术:转基因和基因编辑

2016年,业内听到了许多关于基因疗法的好消息。这也让很多人相信,基因疗法将在2017年大放异彩。Spark
Therapeutics有望成为首个基因治疗技术获美国FDA批准的公司。Spark正在研发一种名为Voretigene
Neparvovec的基因疗法,它曾获得了FDA颁发的突破性疗法和孤儿药资格认定。这种基因疗法有望能一劳永逸地治疗一种遗传性眼盲——遗传性视网膜疾病(IRD)。IRD患者的RPE65基因往往带有突变,使其视网膜感光细胞(色素细胞)逐渐失去功能并坏死,最终导致视觉功能的完全丧失。

    风险提示:研发风险,政策风险。

转基因技术发展早、更成熟,是目前基因治疗主流技术,但应用受限

此外,更多的基因疗法正在研发中。Spark公司在VoretigeneNeparvovec外,还开发了一款叫做SPK-9001的产品,它同样获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定,用于治疗乙型血友病。另外,美国科学院首度为生殖细胞的基因编辑松口,更让人对基因疗法的未来产生了无限遐想。

基因治疗最初主要就是用于正常基因功能缺失遗传病的治疗,如联合免疫缺陷病(患者20号染色体上的遗传突变)。因此对于该类疾病的治疗,最直接的思路就是利用载体将正常基因导入患者体内实现治疗作用。目前最常用的载体就是人工改造后的工程病毒,目前临床上基因治疗使用最多的病毒载体就是逆转录病毒、慢病毒和腺相关病毒。

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